发布日期：2024-12-17 21:18 点击次数：170
在胶质瘤中，瘤内出血不太常见情欲印象qvod，但可能是首发临床进展，可通过 MRI 发现；然则，其对患者预后的确凿影响仍不明晰且存在争议。2021 WHO CNS 5 分类强调遗传和分子特征，激发了详情出血与分子蜕变干系性的需要。本参议旨在详情不同胶质瘤亚型中的瘤内出血发生率，并详情干系的分子和临床特征，以改善患者护士。追忆了 2011年1月至 2022年1月在北京协和病院神经外科收受手术且病理说明为胶质瘤的患者的临床资料和影像学成果。根据术前磁共振成像将患者分为出血组和非出血组。对两组进行比较和生涯分析。在亚组分析中，根据 WHO CNS 5 分类，概括组织学和分子特征，患者被分为：星形细胞瘤，IDH 突变型；少突胶质细胞瘤，IDH 突变伴 1p/19q 共缺失型；胶质母细胞瘤，IDH 野生型；儿童型胶质瘤；或局限性胶质瘤。457 例患者被纳入分析，包括 67 例（14.7%）瘤内出血患者。出血组年事权贵较大，术前 Karnofsky 体能状态评分较差。出血组神经功能毁伤发生率较高，Ki-67 指数较高。分子分析标明，出血组 CDKN2B、KMT5B 和 PIK3CA 突变率较高（CDKN2B，84.4% vs 62.2%，p = 0.029；KMT5B，25.0% vs 8.9%，p = 0.029；PIK3CA，81.3% vs 58.5%，p = 0.029）。生涯分析清晰，出血组的预后权贵较差（出血 18.4 个月 vs 非出血组 39.1 个月，p = 0.01）。在亚组分析中，多变量分析清晰，瘤内出血仅在胶质母细胞瘤，IDH 野生型（162/457，HR = 1.72，p = 0.026）中是零丁危急身分，在其他类型的胶质瘤中不是。在出血组和非出血组中，CDK6（出血组 p = 0.004，非出血组 p < 0.001）、EGFR（出血组 p = 0.003，非出血组 p = 0.001）和 FGFR2（出血组 p = 0.007，非出血组 p = 0.001）分子蜕变均与总生涯技能较短干系。本参议标明，术前瘤内出血的胶质瘤患者预后比非出血患者差。CDKN2B、KMT5B 和 PIK3CA 突变与较高的瘤内出血发生率干系，可能是将来进一步参议瘤内出血的靶点。
伸开剩余90%参议配景
胶质瘤是一组异质性的原发性脑肿瘤，公共年发病率为 6 /10万东说念主。与成东说念主裕如性胶质瘤干系的常见症状包括癫痫、神经剖析蜕变和颅内压升高的体征，刻下的轨范诊疗包括替莫唑胺化疗、放疗和手术。然则，即使诊疗束缚阅兵，一些胶质瘤亚型的预后仍然特别倒霉，胶质母细胞瘤（最常见的原发性核心神经系统恶性肿瘤）的中位生涯期不到 2 年。磁共振成像（MRI）是一种无创的检察颅内病变的步伐，不错在疾病护士的早期发现基于影像学的预后身分。通过术前 MRI 会诊的瘤内出血在脑肿瘤患者偶尔看到。尽管瘤内出血的发生频率低于上述胶质瘤其他常见症状（胶质母细胞瘤为 2.5%），但它可能是胶质瘤的首发体征，并可能导致不良结局。
然则，肿瘤干系出血对患者预后的确凿影响仍不明晰，研讨到新发布的 2021 寰球卫生组织分类（WHO CNS 5 分类），这令东说念主失望。这些会诊轨范强调遗传和分子特征，但忽略了出血。这次更新还革新了特定肿瘤类型的分类。举例，先前分类中的 WHO II-III 级 IDH 野生型星形细胞瘤，如若存在 EGFR 扩增、染色体 +7/-10 或 TERT 运行子突变，则在最新分类中升级为胶质母细胞瘤。相应地，不同胶质瘤亚型的出血发生率当今也可能在会诊上再行分类。因此，蹙迫需要对胶质瘤干系出血进行更新探索，这可能为具有不同分子和临床特征的患者的临床护士分层提供有价值的见解。
除了对瘤内出血的临床意思意思意思意思的争议外，与较跨越血风险干系的肿瘤类型也尚不明晰。当年的参议继承了较早的 2016 WHO 分类或分析了异质性患者群体，包括原发性和搬动性脑肿瘤。尽管有字据标明，在脑搬动患者中，术前瘤内出血是生涯技能较短的零丁瞻望因子 ，但枯竭与胶质瘤干系的瘤内出血的大型同质队伍参议。了解出血若何影响胶质瘤患者的结局尤为要紧，因为瘤内出血可能是某些胶质瘤亚型（如胶质母细胞瘤（GBM））的首发进展。
迄今截止，惟一少数参议选藏胶质瘤干系瘤内出血，而且其中大精深继承旧的 2016 WHO 分类，患者群体存在异质性。因此，本参议旨在根据新的 WHO 分类，详情不同胶质瘤亚型中瘤内出血的发生率，并详情出血患者不同于非出血患者的分子和临床特征。本参议仅针对原发性脑肿瘤大队伍，为潜在的出血干系分子符号物行为生涯瞻望因子提供可靠的见解，为临床护士提供辅导。
参议成果
有和无瘤内出血的胶质瘤患者的基线特征
追忆了 2011年1月至 2022年1月在北京协和病院神经外科收受手术且病理说明为胶质瘤的患者的临床资料和影像学成果。根据术前磁共振成像将患者分为出血组和非出血组。纳入了 457 例影像学资料全面的胶质瘤患者，包括 67 例（14.7%）瘤内出血患者。入组患者中，男性 263 例，出血患者 58.2% 为男性。系数患者的中位年事为 49.0 岁，出血患者年事大于非出血患者（53.0 vs. 48.0，p = 0.012）。出血组患者的术前中位 Karnofsky 体能状态评分（KPS）为 80，差于非出血组的 90（p = 0.015）。在临床进展方面，神经功能毁伤在两组中均是最常见的症状，但在出血组中的发生率通常更高（74.6% vs. 53.9%，p = 0.002）。颅内压增高在非出血组中更常见（28.4% vs. 45.5%，p = 0.013）。两组间肿瘤助长存在权贵相反，出血组 Ki-67 较高（20% vs. 10%，p = 0.001）。两组之间的组织学分级或 WHO CNS 5 分类莫得相反。胶质母细胞瘤，IDH 野生型是出血组中最常见的胶质瘤亚型（33/67， 57.9%）。详备信息如表 1 所示。
表1
有和无瘤内出血的患者的生涯状态和亚组分析
分析有和无瘤内出血的患者的生涯状态，发现两组患者的中位总生涯期（mOS）分别为 18.4 个月和 39.1 个月，瘤内出血患者的预后权贵差于非出血组（p = 0.010，图 1）。进一步的亚组生涯分析清晰，权贵影响无出血患者预后的基线身分在出血组中较罕有，包括年事、KPS 评分和病理亚型。在非出血组中，60 岁以上、KPS 小于 70 和胶质母细胞瘤患者的生涯技能通常较短（p < 0.001，p < 0.001 和 p = 0.002）。在出血组中，年事和 WHO CNS 5 分类对患者预后无权贵影响（p = 0.728 和 p = 0.125），而 KPS < 70 导致预后权贵较差（p = 0.029）。
图1
此外，在星形细胞瘤，2 或 3 级和 4 级以及少突胶质细胞瘤中，出血组和非出血组之间的 OS 不存在权贵相反（p = 0.075、p = 0.067 和 p = 0.797）。在胶质母细胞瘤患者中，出血患者的 mOS 权贵较低（11.3 个月vs 15.2 个月，p = 0.017，图 2）。
图2
与生涯干系的临床特征的单变量和多变量分析
使用 Cox 总结详情对胶质瘤患者生涯有权贵影响的变量。在星形细胞瘤（IDH 突变型，WHO 2 级和 3 级）、少突胶质细胞瘤（IDH 突变伴 1p/19q 共缺失型，WHO 2 级和 3 级）和星形细胞瘤（IDH 突变型，WHO 4 级）亚组分析中，Cox总结成果清晰，出血对预后无权贵影响。在 GBM 患者亚组分析中，单变量 Cox 总结分析标明，瘤内出血是与预后较差干系的权贵不良危急身分（HR = 1.7，p = 0.018，图 3A）。在多变量分析中，术前 KPS 和瘤内出血是权贵的零丁危急身分，瘤内出血是不良预后身分（HR = 1.72，p = 0.026，图 3B 和 C）。
图3
瘤内出血患者的分子特征
使用NGS、PCR 和 FISH 分析了患者的分子蜕变。有和无出血组的分子蜕变总结于表 2 和图 4。167 例患者具有全面的分子特征：出血组 32 例，非出血组 135 例。两组之间的 CDKN2B、KMT5B 和 PIK3CA 蜕变存在权贵相反，出血组的蜕变率更高（CDKN2B，84.4% vs. 62.2%，p = 0.029；KMT5B，25.0% vs. 8.9%，p = 0.029；PIK3CA，81.3% vs. 58.5%，p = 0.029），教导这些分子蜕变可能与瘤内出血的发生和潜在机制相关。两组间其他分子蜕变莫得权贵相反（表 2）。
表2
图4
分子蜕变对瘤内出血患者生涯的影响
由于分子蜕变对胶质瘤患者预后的统计学意思意思意思意思，还进行了 Kaplan-Meier 生涯分析，以论说在有和无出血患者中，分子符号物与生涯技能的干系性，为预后瞻望和更理智的临床决策寻找潜在陈迹。在出血组和非出血组中，CDK6、EGFR 和 FGFR2 分子蜕变均与较短的总生涯技闪耀系（图 5）。CDKN2A/B、FGFR3、MET、MYB、MYBL1、IDH1 和 TERT 蜕变在非出血组中清晰出预后意思意思意思意思，在出血组中莫得相反。此外，在两组中未不雅察到其他分子蜕变与患者生涯技能的干系性。
偷窥色片图5
使用临床和影像学特征构建出血瞻望模子
由于瘤内出血是胶质瘤患者的权贵不良预后身分，使用 Cox 总结分析来筛选特征并构建模子来瞻望胶质瘤患者瘤内出血的存在（图 6A）。羼杂T1信号、高血压、囊性病变和坏死的患者通常存在瘤内出血。然后将该模子应用于参议队伍，不错将出血患者与非出血患者永别开来（图 6B）。
图6
讨 论
本参议继承术前 MRI 揭示胶质瘤中瘤内出血的发生率过头对生涯的灰心影响。令东说念主讶异的是，亚组分析清晰，术前瘤内出血散失了庸碌与较差预后干系的其他身分，教导术前瘤内出血可能是更关节的临床主张。此外，咱们详情了几个在两组中均可能与预后较差干系的分子蜕变，包括 CDK6、EGFR 和 FGFR2 蜕变。终末，各式临床进展和分子蜕变与瘤内出血发生率较高干系，举例较高的 Ki-67 水平以及 CDKN2B、KMT5B 和 PIK3CA 蜕变，这可能是将来术前瘤内出血参议的潜在靶点。
本参议中 14.7% 的胶质瘤患者术前影像学清晰瘤内出血。这与文件中报说念的比例通常，再次说明瘤内出血在胶质瘤患者中并不生僻。然则，既往参议庸碌将系数类型的脑肿瘤统一为一组，而且未在亚组分析中包括遗传和分子特征。本参议根据更新的 2021 年 WHO 5 分类对患者进行分类，从而提供更具临床干系性的相关出血影响的参议成果。与既往数据比较，在原发性脑肿瘤中，较高的肿瘤级别和星形细胞瘤/胶质母细胞瘤与瘤内出血发生率最高干系。然则，当年对于瘤内出血的参议主要荟萃在搬动性脑肿瘤上，很少选藏原发性脑肿瘤。比较之下，本参议仅包括成东说念主裕如性胶质瘤患者，因此，咱们的成果不错更准确地响应该特定患者群体的临床成果。要而论之，本参议提供了相关成东说念主胶质瘤患者瘤内出血发生率的最新数据。
本参议的生涯分析标明，即使两组术前进展通常，出血组的 Ki-67 权贵更高，神经功能毁伤更接续，预后更差（表1）。在单变量和多变量分析中，瘤内出血亦然一个零丁的预后不良身分（图 3）。这一发现很要紧，因为尽管胶质瘤患者的结局可能取决于各式身分，但基于影像学的瘤内出血仍然是零丁的不良预后身分，杰出了将此类特征纳入临床护士的考量中。此外，出血的这种灰心影响可用于临床上匡助瞻望结局。举例，Kong 等东说念主应用基于肿瘤微出血特征的磁明锐加权成像来永别初级别胶质瘤和高档别胶质瘤。更要紧的是，瘤内出血是一种在术前就不错通过无创 MRI 成像支吾发现的特征，提供了个性化护士的契机。咱们的参议成果扶持瘤内出血的瞻望价值以及使用简便无创成像对胶质瘤患者进行术前分层。
意思意思意思意思的是，在亚组分析中，庸碌与预后较差干系的身分，举例较低的 KPS、乐龄和胶质母细胞瘤，对瘤内出血结局的瞻望性缩短。这教导出血可能是较差生涯的零丁瞻望因子，其影响独特了年事、KPS 和 WHO 分类。这杰出了临床护士调整对该胶质瘤患者亚组的要紧性。一些参议东说念主员保举对恶性胶质瘤进行抗血管生成诊疗，但其灵验性，尤其是对依然出现瘤内出血的患者，仍有待详情，需要进一步参议。
此外，本参议标明，细胞增殖主张 Ki-67 在出血组和非出血组之间存在权贵相反（表 1）；然则，Cox 分析（图 3）清晰其为非零丁风险身分（p = 0.440），教导细胞增殖可能与瘤内出血相关。这与一项既往参议一致，该参议清晰，具有不同微血管款式的胶质母细胞瘤具有权贵不同的 Ki-67 指数和生涯技能。高增殖活性和高耗氧量更可能导致肿瘤缺氧，刺激 HIF-1α 过抒发，从而促进血管生成。既往参议报说念，微血管的强度跟着星形细胞瘤分级的增多而增多，不同级别的胶质瘤具有不同的重生血管。血管生成和重生成的血管枯竭雅致相连且脆弱，增多了血管翻脸和出血的风险。这些成果标明，血管生成是 Ki-67 与肿瘤干系出血之间干系性的潜在原因。
研讨到高档别胶质瘤的增殖更高，出血与胶质瘤分级或分类无关令东说念主讶异（表 1）。然则，出血组的高档别胶质瘤比例较高（表 1）。胶质母细胞瘤和星形细胞瘤的出血发生率也高于少突胶质细胞瘤（表 1）。星形细胞瘤的发生率较高可能是因为 53.2% 为 4 级。不权贵可能是由于样本量小，值得进一步探索。
研讨到瘤内出血与较差的预后干系，识别与出血干系的生物符号物至关要紧。CDKN2B、KMT5B、MAP2K1、PIK3CA 和 chr9p 蜕变与出血相关（表 2），这可能是由于它们中的大精深影响胶质瘤细胞增殖和侵袭。KMT5B 编码一种组卵白赖氨酸甲基搬动酶（KMT），使用 H4K20me1 为底物，产生 H4K20me2。既往参议标明，KMT5B 过抒发缩短胶质母细胞瘤细胞的增殖，KMT5B 活性增强可能防止内皮细胞中 VEFGR2 的抒发。在本参议东说念主群中，系数 KMT5B 蜕变王人是点突变，可能导致功能丧失，这可能诠释了为什么瘤内出血患者通常 KMT5B 蜕变发生率较高。
生涯分析详情了以下 3 个在出血组和非出血组中均具有权贵预后影响的分子特征：CDK6、EGFR 和 FGFR2。来源，CDK6 是一种与细胞周期调控干系的分子，其突变庸碌会导致细胞周期卵白依赖性激酶 6 活性增强和肿瘤助长，这与咱们参议的权贵预后相反一致。EGFR 和 FGFR2 在肿瘤血管生成中起着要紧作用，因此可能增多出血的可能性，进而可能导致预后较差。然则，在本参议中，这两个分子特援引起的预后恶化与出血的存在与否无关，因此，咱们算计 EGFR 和 FGFR2 血管生成影响对预后的影响更有可能通过促进肿瘤增殖和转移而不是出血引起。
10 个基因蜕变仅影响无出血患者的预后：CDKN2A/B、FGFR3、MET、MYB、MYBL1、IDH1、TERT、PTEN 和 RB1。CDKN2A/B 编码 p16/p15 卵白，其失活导致肿瘤进展加快。FGFR3 和 MET 在肿瘤助长中起关节作用。MYB 和 MYBL1 调度细胞周期卵白依赖性激酶的抒发，促进癌症发展。然则，野生型 MYB 的过抒发不及以十足转念东说念主上皮细胞；它仅在与其他基因蜕变共存时促进肿瘤发生。IDH1 突变精深存在，与胶质瘤预后较好干系。TERT 运行子突变可导致 TERT 转录上调治细胞增殖。RB1 和 PTEN 王人是细胞的负调度因子。
上述机制标明了这些基因在无出血组中的影响；突变可导致预后的权贵相反。然则，在出血组中，咱们发现出血不错散失这些基因的预后相反，不管它们领先的预后影响若何。独特是，IDH1 和 TERT 对胶质瘤的预后有权贵影响，不错用作 CNS 肿瘤分类的明确轨范。尽管如斯，正如咱们之前提到的，它们并不成瞻望出血患者的生涯。因此，在临床环境中应独特选藏这些问题，并应配置新的出血患者预后干系分子特征。
终末，咱们诳骗影像学和临床特征构建了一个模子来瞻望胶质瘤患者瘤内出血的发生。该模子包括可识别的临床进展，举例颅内压增高和瘤内坏死，以辅助早期出血会诊（图 6）。好多参议探索了瘤内坏死对胶质瘤（如 GBM 和少突胶质细胞瘤）患者预后的灰心影响。然则，坏死与瘤内出血之间的关联尚未赢得探索。在咱们的出血瞻望模子中，坏死是瘤内出血的阳性危急身分。这些成像特征背后是否存在共同的分子机制值得进一步参议。
本参议仍然存在一些局限性。来源，由于本参议是追忆性的，而且瘤内出血是根据影像学进展详情的，而影像学特征和剖解学进展可能存在相反，导致分组时的歧义。将来的参议应探索组织学与影像学界说的瘤内出血之间的患者特征相反。其次，由于本追忆性参议样本小，尤其是出血和非出血组以及分子蜕变亚组分析的数目抵拒衡，可能存在潜在的遴选偏倚。然则，两组间抵拒衡的数目也可能杰出了胶质瘤患者瘤内出血的固有发生。因此，将来需要对更大的患者群体进行参议来考证咱们的成果。第三，咱们事先打算了一个分子panel，这对于分析胶质瘤患者的生涯至关要紧，但是，还有其他分子生物符号物可能与瘤内出血相关，将来，全外显子组测序可能是这个问题的潜在治理决议。
本追忆性队伍参议标明，术前瘤内出血的胶质瘤患者预后较差，不管年事、KPS 或胶质瘤分级若何。CDKN2B、KMT5B 和 PIK3CA 蜕变在出血组中较常见，教导瘤内出血预后价值的可能机制。此外，在两组中发现了几个共同的预后干系分子蜕变，需要进一步参议。
参考文件：
Shi Y， Kang X， Ge Y， Cao Y， Li Y， Guo X， Chen W， Guo S， Wang Y， Liu D， Wang Y， Xing H， Xia Y， Li J情欲印象qvod， Wu J， Liang T， Wang H， Liu Q， Jin S， Qu T， Li H， Yang T， Zhang K， Feng F， Wang Y， You H， Ma W. The molecular signature and prognosis of glioma with preoperative intratumoral hemorrhage: a retrospective cohort analysis. BMC Neurol. 2024 Jun 14;24(1):202. doi: 10.1186/s12883-024-03703-2. PMID: 38877400; PMCID: PMC11177380.
发布于：江苏省
